Ciac propositus 24

PROPOSITUS A S E R E M AC
ECEMC

Hoja informativa del ECEMC

Edita: Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC)
Nº 24 Julio 2010

Síndrome de Donohue (Leprechaunismo)
M.L. Martínez-Frías1, 2, 3, E. Bermejo1, 2, 4, E. Rodríguez-Pinilla1, 2, M.L. Martínez-Fernández1, 2
(1) Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC) - Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid.
(2) Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
(3) Dpto. Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid.
(4) Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), ISCIII, Ministerio de Ciencia e Innovación, Madrid.

CARACTERISTICAS CLÍNICAS Y FRECUENCIA
En el año 19541, se describió un cuadro clínico en dos hermanos consistente en un grave retraso del crecimiento intrauterino,
muerte temprana (los hermanos vivieron 46 y 66 días), y un aspecto facial que les recordaba al de un gnomo, y por ello lo
denominaron síndrome de Leprechaunismo. Otras manifestaciones observadas fueron hipertrofia de mamilas y del clítoris, junto
con cambios histológicos en ovarios, páncreas y mamas, por lo que se consideró que presentaban un grave trastorno endocrino.
Posteriormente, se confirmó el fenotipo2, siendo las manifestaciones más características las indicadas en la Tabla 1 y Figura 1, y se
detectó que tenían hipoglucemia neonatal e hiperinsulinemia con una grave resistencia a la insulina; en algún caso se detectaron
anomalías del sistema nervioso central. El síndrome se ha considerado dentro del grupo de endocrinopatías llamados HAIR-AN
(acrónimo de Hyperandrogenism, Insulin Resistence, Acanthosis Nigricans), ya que la hiperinsulinemia estimula un
hiperandrogenismo. La esperanza de vida suele ser muy corta y, por lo general, mueren durante el primer año de vida. En el año
20043, Fernhoff propuso cambiar el nombre por el de síndrome de Donohue (OMIM:#246200), porque el de leprechaunismo
podría ser percibido como peyorativo.

Se considera que este síndrome es extremadamente poco frecuente, habiéndose estimado que se presenta en 1 niño por cada 4
millones. Sin embargo, se cree que no debe estar bien diagnosticado, y se ha estimado que su frecuencia podría ser hasta diez veces
mayor. En el ECEMC, se ha observado en 1 niño por cada 1.231.567 de nacimientos, pero no podemos descartar un subregistro por
falta de identificación del diagnóstico, sobre todo en los primeros años del ECEMC (se inició en el año 1976).

Figura 1: Boca grande, nariz hipoplásica, hipertricosis, escasa
Tabla 1: Manifestaciones clínicas grasa subcutánea, manos grandes, mamilas protuberantes
Tipos de defectos

-Crecimiento - Grave retraso crecimiento prenatal y postnatal
-Cráneo y cara - Dismorfias faciales; ojos, orejas y boca grandes
-Extremidades - Pies y manos relativamente grandes
-Abdomen - Distendido
-Mamilas - Agrandadas y protuberantes
-Genitales - Relativamente grandes
-Piel - Reducción de grasa subcutánea (lipoatrofia)
Pelo abundante (hipertricosis), y acantosis nigricans
-Por Anatomía - Anomalías de gónadas, hiperplasia de las
patológica células de los islotes del páncreas
-Otras - Importante hiperinsulinemia e hipoglucemia

ASPECTOS MOLECULARES
El síndrome de Donohue, está causado por mutaciones Además, se ha observado que los fibroblastos de piel de estos
recesivas en el gen receptor de insulina (INSR) que se localiza pacientes no respondían a distintos factores de crecimiento
en el cromosoma 19p13.2 (Fig. 2). diferentes de la insulina. Todo esto ha llevado a considerar que
las mutaciones en el gen del INSR no explican completamente
el rango de las manifestaciones clínicas de este síndrome. De
hecho, en un estudio reciente5 se ha detectado que Dickkopf 1
(Dkk1), que es un inhibidor de la vía de señales Wnt, está
sobreexpresado en fibroblastos de la piel de pacientes con
síndrome de Donohue, por lo que se ha sugerido que en la
patogenia de las alteraciones de este síndrome deben estar
implicados otros mecanismos aún desconocidos.

Tabla 2. Genes sobreexpresados en el síndrome
de Donohue
TIPOS Nº=151
- Metabolismo 29
- Transportadores 5
El receptor de insulina se localiza en la membrana plasmática y - Estructurales 6
- Hormonas/Receptores/Kinasas 13
pertenece a la familia de los receptores de factores de
- Transducción de señales 14
crecimiento, siendo activado por la insulina. Por tanto, las - Apoptosis 4
mutaciones del gen INSR producen resistencia a la insulina. - Transcripción/Síntesis y modificación de proteínas 41
Para averiguar la causa del defecto de crecimiento de las células - Otros 12
de pacientes con mutaciones del INSR, se realizó un análisis de - Desconocidos 27
expresión de 12.626 genes con función conocida o sospechada
en fibroblastos de pacientes y de controles. Los resultados Tabla 3. Genes con disminución de la expresión en el
mostraron que en los pacientes la expresión estaba aumentada síndrome de Donohue
en 151 (Tabla 2) y reducida en 47 (Tabla 3), algunos de los TIPOS Nº=47
cuales eran desconocidos. Esto sugiere que el receptor de - Metabolismo 2
insulina es un regulador fisiológico de muchos genes que - Estructurales 12
- Hormonas/Receptores/Transducción de señales 13
participan en el metabolismo intermedio, incluso en los - Apoptosis 2
fibroblastos humanos4. Sin embargo, aunque la desregulación - Transcripción, traducción y modificación de proteínas 8
de alguno de esos genes podría explicar el retraso de - Otros 6
crecimiento de los pacientes, se desconoce el significado - Desconocidos 4
funcional de la desregulación de la gran mayoría de ellos.

TRATAMIENTO
El síndrome de Donohue representa la forma más grave de los que tienen resistencia a la insulina, prediciendo un metabolismo de
la glucosa muy alterado. Existen algunos casos que han sobrevivido tras ser tratados con factor de crecimiento de insulina-1 (IGF-
1, siglas del inglés: insulin-like growth factor-1), aunque se necesitan dosis relativamente altas para mantener suficientes niveles
de IGF-1 en suero. No obstante, como el tratamiento debe ser continuo, tras varios años se han observado ovarios poliquísticos,
agrandamiento de riñones, albuminuria, junto con una retinopatía diabética debido a que el IGF-1 tiene también una actividad
angiogénica. En un trabajo de este mismo año6, se describe una paciente de 17 años tratada con altas dosis de IGF-1, que había
desarrollado una florida retinopatía diabética. La paciente fue tratada con foto coagulación panretinal con láser de argón, y cinco
años después seguía manteniendo una buena visión.
Como ocurre en todos los síndromes muy poco frecuentes, es muy importante el diagnóstico correcto y precoz. En este caso, ante
un recién nacido con retraso importante del crecimiento, hipoglucemia neonatal e hiperinsulinemia, se debe sospechar este
síndrome para su confirmación precoz, o para descartarlo y enfocar su diagnóstico correcto hacia otras formas de resistencia a la
insulina lo antes posible.

Referencias
1. Donohue, W. L., Uchida, I. A. Leprechaunism: a euphuism for a rare familial disorder. J. Pediat. 45: 505-519, 1954. Elsas, L. J., Endo, F., Strumlauf, E., et al.
Leprechaunism: an inherited defect in a high-affinity insulin receptor. Am. J. Hum. Genet. 37: 73-88, 1985.
3. Fernhoff, P. M. 50 years ago in the Journal of Pediatrics. J. Pediat. 145: 697-only, 2004.
4. Melis R, Pruett PB, Wng Y, Longo N. Gene expression in human cells with mutant insulin receptors. BBRC 2003;307:1013-1020.
5. Park JW, Kuehn HS, Kim SY, et al.. Downregulation of Wnt-mediated ROS generation is causally implicated in leprechaunism. Mol Cells. 2010;29:63-69.
6. Casati S, Zoppini CS, Muggeo G, Marchini G. Sustained regresión of florid diabetic retinopathy in a patient with Donohue síndrome (Leprechaunisms). Eur
J Ophthalmol 2010;20:224-227.

Esta Hoja Informativa se ha realizado, en parte, con apoyos de: Real Patronato sobre Discapacidad. Ministerio de Sanidad y
Política Social. La Fundación 1.000 sobre Defectos Congénitos, y el ISCIII. Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.

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