Ciac propositus 20

PROPOSITUS A S E R E M AC
ECEMC

Hoja informativa del ECEMC

Edita: Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas
Nº 20 Abril 2010

Síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleción 4p16.3)
Autores: Alexandra MacDonald1, Isabel Aceña1, María Luisa Martínez-Fernández1,2, Maria Dolores
Sánchez-Izquierdo1 y María Luisa Martínez-Frías1, 2,3.
(1) Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC) - Instituto de Salud Carlos III
(2) CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER).
(3) Dpto. Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid.

CARACTERÍSTICAS Y DIAGNÓSTICO CLÍNICO
El síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) se caracteriza por la presencia de múltiples anomalías congénitas y
retraso mental, y está causado por la pérdida (deleción) de la parte final del brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Fue
descrito en 1961 por Hirschhorn y Cooper1, y en 1965 por Wolf y cols.2 Hoy sabemos que el tamaño de esta pérdida
varía en los diferentes pacientes y se relaciona con el grado de afectación.
Los niños que nacen con el SWH presentan una serie de alteraciones que afectan a diferentes sistemas,
produciendo: retraso del crecimiento pre y postnatal, anomalías craneofaciales incluyendo microcefalia, anomalías
oculares, fisura labiopalatinas, retraso mental de
intensidad variable, convulsiones y dificultades para la Tabla: Frecuencia de defectos en niños con SWH
deglución. Una de las alteraciones que se ha considerado DEFECTOS Porcentaje (%)
como “típica”, se refiere a una estructura peculiar de la Retraso mental 100
nariz (ancha, y de perfil se observa que continúa con el (grave, moderado, leve) (67, 25, 8)
nivel de la frente), que le da a la cara un aspecto que Microcefalia 90
recuerda a un casco de guerrero griego. Estas Convulsiones 50-100
características llevan a un diagnóstico de sospecha del Alteraciones faciales
síndrome. Retraso del crecimiento
No obstante, debido a que existe una gran Hipotonía <75
variabilidad en cuanto a las alteraciones que se presentan Dificultad para la alimentación
en cada paciente con SWH, su diagnóstico clínico puede Anomalías óseas 60-70
no hacerse al nacimiento, lo que da lugar a un retraso en Deficiencias inmunológicas 69
su reconocimiento. Este retraso se ve favorecido porque Anomalías dentales
las características clínicas varían con la edad. En la Tabla Defectos cardiacos 50
adjunta se muestra la frecuencia con la que se observan Defectos oculares y oftalmológicos 25-50
las diferentes manifestaciones clínicas halladas en los Pérdida de audición 40
pacientes con esta alteración del brazo corto del Defectos urinarios en varones 50
cromosoma 4. Defectos urinarios en todos los casos 25
Aunque es difícil conocer la frecuencia de este Labio leporino y/o fisura del paladar ~30
síndrome en niños recién nacidos, se ha estimado entre Defectos Sistema nerviosos central 33
1/50.000-1/20.000 nacimientos, y se ha observado en Otras anomalías 25
todos los grupos étnicos, con mayor presencia en mujeres
que en hombres en una proporción de dos a uno3.

DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO
El diagnóstico clínico no es de certeza, sino una sospecha que requiere su confirmación con el diagnóstico
seguro que se obtiene del análisis citogenético y/o molecular. Mediante el estudio cromosómico de alta resolución (500-
850 bandas) se detecta la deleción sólo en un 70% de los casos con diagnóstico clínico. Esto se debe a que la pérdida de
la parte final del brazo corto del cromosoma 4 puede ser muy pequeña, y se necesitan técnicas cuya resolución sea
mayor. En la actualidad, la más utilizada es la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), con la que se detecta la
deleción hasta en el 95% de los casos con sospecha clínica.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS QUE PRODUCEN DELECIÓN 4p16.3
Con la generalización de los estudios citogenéticos, se ha podido observar que la deleción 4p16.3 que produce
el SWH puede ser de varios tipos. La mayoría de los casos (75%) se producen por la deleción clásica 4p16.3 que aparece
por primera vez en un niño de la familia y, por ello se denominan de novo. Sin embargo, también se puede producir
porque en uno de los padres existe un intercambio de un pequeños segmento del brazo corto del cromosoma 4 con otro
cromosoma, sin que se pierda información genética (se llama translocación en balance). En un 13% de los casos
estudiados, uno de los padres transmite al hijo un cromosoma 4 con parte del brazo corto perdido. Finalmente, en un
12% de los niños con SWH, éste se debe a otros tipos de alteraciones cromosómicas como, por ejemplo, que el
cromosoma 4 forma un anillo que implica la pérdida de parte, o todo el brazo corto, o que existe mosaicismo celular (la
persona posee células normales y células con la deleción 4p16.3). Estas diferentes posibilidades implican que los riesgos
de repetición en cada familia son diferentes dependiendo del mecanismo por el cual se ha producido la deleción 4p.

GENÉTICA MOLECULAR (UN DEFECTO DE GENES CONTIGUOS)
Debido a que el tamaño de la región perdida es diferente en muchos casos, se ha considerado que las
variaciones clínicas podrían deberse a los distintos genes perdidos en cada caso y, por tanto, se habla de un síndrome de
genes contiguos. Aunque esto es cierto en algún sentido, aún no se ha podido establecer una correlación directa pero se
ha tratado de definir la región crítica cuya pérdida fuera la responsable del síndrome. Hasta la fecha se han descrito dos
zonas llamadas WHSC1 y WHSCR-2, y se sigue investigando la correlación existente entre los genes perdidos en estas
dos regiones (y otras) con las diferentes manifestaciones clínicas.

EVOLUCIÓN:
La evolución de los pacientes con este síndrome está relacionada con el tamaño de la deleción. Si la deleción
es grande, el pronóstico puede ser más grave y con una frecuencia más alta de mortalidad precoz. Ésta se suele producir
por complicaciones broncopulmonares, cardiológicas, infecciones y/o convulsiones. Los pacientes con una deleción más
pequeña tienen mejor pronóstico, pero la información disponible es aún muy limitada.

ACTITUD A SEGUIR:
Un aspecto importante en los niños con SWH es el control de las convulsiones, que cursan con fiebre y puede
ser difícil en los primeros meses de vida. No obstante, en muchos casos mejoran con la edad. En general, aparte del
tratamiento sintomático de sus problemas, como en cualquier niño con defectos congénitos, es esencial realizar una
estimulación lo más precoz posible (aunque no se tenga todavía el diagnóstico preciso) y durante el tiempo que se estime
oportuno, ya que esto va a ayudar a que tanto su evolución psicomotriz como su grado de dependencia sea mucho menor.
Existen varios grupos que están investigando las bases moleculares del síndrome y, hoy en día, con la
aplicación de técnicas de análisis del genoma completo como la hibridación genómica comparada mediante array (CGH
array) es de esperar un progresivo incremento del conocimiento sobre este síndrome.

Referencias y Web (www.4p-supportgroup.org)
1. Hirschhorn K, Cooper H, Firschein IL: Deletion of short arms of chromosome 4-5 in a child with defects of midline fusion.
Humangenetik 1965; 1: 479-82.
2. Wolf U, Reinwein H. Porsh R, Schroter R, Baitsch H: Deficiency on the short arms of a chromosome No.4. Humangenetik 1965; 1:
397-413.
3. Battaglia, et al.: 2008. Update on the clinical features and natural history of SWH: Experience with 87 patients and recommendations for
routine health supervision. Am J Hum Genet part C148C ;246-251.

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